MMML-MYC-SYS

Molekulare Mechanismen in Malignen Lymphomen mit MYC-Deregulation

gefördert durch: Bundesministerium für Bildung und Forschung

Projektbeschreibung

 

Kurzbeschreibung des Verbundantrages innerhalb der BMBF Förderinitiative e:BIO - Innovationswettbewerb Systembiologie

Titel: „e:Bio - Modul I - Verbundprojekt: MMML-MYC-SYS – Molekulare Mechanismen in Malignen Lymphomen mit MYC-Deregulation: Ein systembiologischer Ansatz zu Genetik, Evolution, Signalling und Klinik bei Lymphomen“

Förderkennzeichen: 0316166A
Koordination: Prof. Dr. Markus Löffler, Institut für medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Leipzig

Untersuchungsgegenstand ist die Aktivierung des MYC-Onkoproteins, welche ein Schlüsselmechanismus bei der Entstehung vieler B-Zelllymphome ist (Burkitt-Lymphome und Untergruppen von DLBCL). MYC ist von einer eine spezifischen chromosomalen Translokation betroffen, die es unter die Kontrolle des IG-Immunglobulinlokus bringt und dazu führt, dass es während der Keimzentrumsreaktion aktiviert wird. IG-MYC-Tumore, die normalerweise im Kindesalter vorkommen, zeigen ein schnelles Wachstum, reagieren aber hoch sensitiv auf Chemotherapie und haben dadurch eine gute Prognose. Translokationen, die MYC mit anderen Genen verbinden (sogenannte non-IG-MYC-Translokationen), führen ebenfalls zu einer Aktivierung des MYC-Signals, treten im Unterschied dazu aber normalerweise bei älteren Patienten auf, die dann eine DLBCL-Histologie mit einer schlechteren Prognose als andere diffus großzellige B-Zelllymphome zeigen.
Um unser Ziel zu erreichen, die molekularen Mechanismen von MYC-aktivierten B-Zelllymphomen mit Hilfe von daten- und modellgetriebenen Analysen aufzuklären, nutzen wir bereits vorhandene molekular-genetische und klinische Daten aus drei Konsortien, an denen wir seit vielen Jahren beteiligt sind (MMML, DSHNHL, NHL-BFM). Zudem entsteht eine starke Synergie zum International Cancer Genome Consortium (ICGC), in dem Sequenzdaten generiert werden.

 

 

Wir werden schrittweise ein dynamisches Multiskalenmodell entwickeln. Dieses betrachtet (1) den Prozess der MYC-Translokation auf der genetischen Ebene und den Einfluss auf die Zelldifferenzierung, (2) die Aktivierung des Transkriptionsfaktor-getriebenen generellen Genregulationsnetzwerkes sowie geweberelevanter modularer Unternetzwerke, (3) die Krankheitsevolution auf der Keimzentrumsebene in Berücksichtigung von Effekten zusätzlicher funktioneller Mutationen und ermöglicht darüber hinaus die Suche nach neuen potenziellen therapeutischen Zielen.